Huidige en toekomstige behandelingen van PCD

Februari 2022

E.G. Haarman, kinderlongarts, Amsterdam UMC

Introductie

Primaire ciliaire dyskinesie (PCD) is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij het slijm uit de longen, neus en oren niet goed afgevoerd wordt door de trilharen. De luchtwegen zijn bekleed met een tapijt aan microscopisch kleine trilharen die door een gecoördineerde slag slijm met daarin verontreinigingen , bacteriën en virussen afvoeren. Bij PCD doen deze trilharen het niet goed, waardoor patiënten last hebben van steeds terugkerende infecties van de longen (longontstekingen), neus en oren. Door deze infecties ontstaan steeds meer beschadigingen aan de longen (bronchiëctasieën). Om dit te voorkomen behandelen artsen snel met antibiotica als er klachten van een luchtweginfectie zijn en proberen ze het ophoesten van slijm te verbeteren door fysiotherapie en vernevelen met slijmverdunners. Aangezien er weinig studies zijn bij PCD, zijn veel behandelingen gebaseerd op behandelrichtlijnen van taaislijmziekte (Cystische fibrose of CF). Echter, dit is een ander ziektebeeld en het is niet onwaarschijnlijk dat deze patiënten anders reageren op behandelingen. 

In deze review wordt een overzicht gegeven van de studies die tot nu toe gedaan zijn bij PCD en een uiteenzetting van toekomstige behandeling die vooralsnog in de experimentele fase zijn.

Huidige PCD-behandelingen

Slijmverdunners.

Er zijn verschillende middelen die slijm kunnen verdunnen: N-acetylcysteine, hypertoon zoutvernevelingen, dornase-alfa. Op dit moment is er eigenlijk alleen voor hypertoon zout enig bewijs dat het (beperkt) effectief is. Echter, meer onderzoek is nodig. Voor de andere medicijnen zijn wel patiënten beschreven die er goed op reageren, maar is er geen echt wetenschappelijk bewijs. 

Antibiotica:

Als een patiënt meer last heeft van hoesten en sputum, of een longontsteking heeft, wordt er op basis van de in het slijm aanwezige bacteriën antibiotica gegeven. In sommige gevallen worden antibiotica ook als onderhoudsbehandeling gebruikt: het gebruik van azitromycine-onderhoud halveert het aantal luchtweginfecties.

Astmamedicijnen:

Veel PCD patiënten gebruiken astmamedicijnen: luchtwegverwijders en ontstekingsremmers. Over de effectiviteit hiervan is tot op heden geen wetenschappelijk bewijs. Zonder wetenschappelijk bewijs weet je niet zeker of medicijnen helpen.

KNO-klachten:

Voorhoofdsholte- en oorontstekingen worden behandeld zoals bij patiënten zonder onderliggend lijden. Behandelingen bestaan uit neusspoelingen, onstekingsremmers, antibiotica en in sommige gevallen chirurgie. Gehoorproblemen ten gevolgen van vocht achter het trommelvlies komen veel voor bij PCD. Bij niet-PCD patiënten wordt dit vaak behandeld met trommelvliesbuisjes. Bij PCD-patiënten zijn artsen hier wat terughoudender mee. Vaak houden patiënten namelijk last van looporen en het effect op gehoor is tijdelijk. Vaker wordt gekozen voor gehoorapparaten. Met het ouder worden zien we meestal dat de gehoorproblemen verminderen.

Toekomstige behandelingen van PCD

PCD is een erfelijke aandoening waarbij er door een fout in het genetisch materiaal (DNA) niet goed functionerende trilharen gemaakt worden. In het DNA ligt de blauwdruk van hoe alles in het lichaam gemaakt wordt. Vanuit het DNA wordt een signaal (mRNA oftewel “messenger RNA”) naar de eiwitfabrieken in de lichaamscellen gestuurd met de instructie hoe een bepaald eiwit gemaakt moet worden. De trilharen zijn opgebouwd uit een groot aantal verschillende eiwitten. 

De eerste pogingen om trilhaarfunctie te herstellen zijn dan ook gericht geweest om de fouten in het DNA te herstellen (gentherapie). Dit kan op verschillende manieren: met speciaal daarvoor aangepaste virussen, of met gene-editing, een techniek waarbij met enzymen de fouten in het genetisch materiaal gecorrigeerd worden. 

Er zijn enkele studies gedaan waarbij in een reageerbuis gebruik makend van deze technieken de trilharen van PCD-patiënten weer gingen bewegen. Belangrijk is hierbij op te merken dat slechts een klein deel van de trilharen weer ging bewegen. Daarnaast is er zorg over mogelijke bijwerkingen van gentherapie in mensen. In eerdere studies waarbij patiënten met een erfelijke bloedziekte met gentherapie succesvol behandeld werden, ze op latere leeftijd overleden aan kanker. Het bleek zo te zijn dat ook op andere plekken in het DNA ongewenste veranderingen werden aangebracht.

Een andere manier om de trilhaarfunctie te herstellen is met zogenaamde RNA-therapie: een behandeling waarbij er geen veranderingen in het genetisch materiaal aangebracht worden, maar het juiste RNA toegediend wordt, waardoor de correcte eiwitten geproduceerd worden en de trilharen weer gaan functioneren. Ook hier is aangetoond dat de trilharen van patiënten in een reageerbuis weer deels gaan bewegen. Verder onderzoek is nodig voor het in mensen toegepast kan worden. Uitgebreide ervaring met RNA-therapie is inmiddels opgedaan met de verschillende corona-vaccinaties. De techniek blijkt veilig.

Samenvatting

De behandeling van PCD bestaat uit het verbeteren van slijmevacuatie en het snel behandelen van infecties. Onderhoudsbehandeling met azitromycine (een antibioticum) heeft een zeer goed effect. Toekomstige behandelingen die niet zozeer de klachten bestrijden, maar echt het onderliggende probleem (niet goed bewegende trilharen) aanpakken zijn in ontwikkeling.